Trịnh Sâm chào đời vào ngày 9 tháng 2 năm 1739 dưới triều Lê Ý Tông. Khi đó, cha ông là Trịnh Doanh còn chưa lên ngôi chúa, nhưng đã được Trịnh Giang phong làm Thái úy, Tiết chế quân thủy, quân bộ các xứ. Sau cuộc đảo chính năm 1740, Trịnh Doanh lên ngôi thay anh. Trịnh Doanh tỏ ra cẩn trọng việc nuôi dạy con, bổ dụng 2 tiến sĩ là Dương Công Chú và Nguyễn Hoàn làm tư giảng cho Trịnh Sâm.

Cuối năm 1753, theo đề nghị từ quần thần, Trịnh Doanh chính thức sách lập Trịnh Sâm làm thế tử, bổ dụng tham tụng Nguyễn Công Thái giữ chức sư phó để dạy Trịnh Sâm[2]. Năm 1758, Trịnh Sâm được phong làm tiết chế thủy bộ chư quân, chức Thái úy, tước Tĩnh quốc công, mở phủ Lượng quốc, quyết định công việc nhà nước. Tư giảng Nguyễn Hoàn dâng 10 bài châm, gồm: Bụng nghĩ phải ngay thẳng; Học hỏi phải rộng khắp; Tề chỉnh việc chính trị trong nước; Phòng ngừa việc đối với người thân cận; Thống nhất căn bản chính sự; Cẩn thận việc sai phái, cất nhắc; Mở rộng việc thu nhận những lời khuyên can; Giữ phép tắc đã sẵn có; Hiệu lệnh phải cho tin thực; Việc nào đáng rộng rãi hay đáng nghiêm ngặt, nên suy xét kĩ; Trịnh Sâm đều tiếp nhận[3].

Đầu năm 1767, Trịnh Doanh mất, Trịnh Sâm lên ngôi chúa; bấy giờ đã 30 tuổi, tự xưng là nguyên soái, tổng quốc chính, Tĩnh Đô vương. Lại phong mẹ đẻ là Hoa Dung Nguyễn thị[4] làm thái phi.